每一款創新藥背后,都有一段充滿挑戰的歷史,而新冠疫苗快速的研發過程,讓人們看到,舉全社會之力,雖無捷徑可走,但踩在前人努力基礎之上,目標也許可以更快一步地實現。

“一般來說,新藥從研發到上市平均需要10～14年,耗費投資成本20億～26億美元(約合140億至183億元人民幣)。盡管政府和企業等相關各方采取了多種舉措和努力來提高成功率,但Ⅰ期臨床試驗最終獲得批準上市的可能性仍然只有10%左右。”提到創新藥的研制,靈北公司總經理戴麓然為《環球》雜志記者列舉了這樣幾個數據。

據全球健康藥物研發中心主任、清華大學藥學院院長丁勝介紹,創新藥的研發,從認知疾病發生原因、確定針對疾病的藥物靶點、實驗室發現新的分子或化合物開始,通過體外及動物體內實驗了解其安全性、毒性反應,以及在動物體內的代謝過程、作用部位和作用效果,再經過首次人體試驗,經歷Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗,證實案例有效及質量可控制之后,才可以獲批上市。

“而且,你以為獲批上市后研發工作就結束了嗎?遠遠沒有。比如靈北的心達悅?(氫溴酸伏硫西汀片)2018年就已經在中國上市,但是為了支持臨床專家的研究,我們于2020年開展了大規模的真實世界研究——Relieve中國研究,以了解該藥品在真實世界臨床環境下,對于抑郁癥癥狀、認知癥狀、焦慮、功能恢復和生活質量的緩解,以及藥物不良反應的情況。盡管有疫情的影響,但在研究人員的大力支持下,該研究按時完成,為抑郁癥患者的臨床實踐提供了高質量的循證數據支持。”戴麓然解釋道。

長久以來,業界流傳著幾個1的講法:在10000個被研究的分子中,僅有10個分子會進入開發階段,最終只能為患者帶來1款創新藥。每一款創新藥背后,都有一段充滿挑戰的歷史,而新冠疫苗快速的研發過程,讓人們看到,舉全社會之力,雖無捷徑可走,但踩在前人努力基礎之上,目標也許可以更快一步地實現。

路漫漫其修遠兮

上個世紀90年代初,在CTLA-4抑制劑的臨床試驗初期,詹姆斯·艾利森教授一度“想要遠離它”。對于因癌癥而失去母親和多位親人的他而言,癌癥是大敵,更是想要逃離的傷疤。“我的家族里有很多起癌癥病例,所以我知道這意味著什么。但是直到我遇到第一個真正獲益于我的研究的病人,我才意識到,科學創新對患者而言意味著什么。”

那是位年僅22歲的女性患者,剛剛讀完大學,訂了婚,卻被診斷出患有黑色素瘤,且有肺部和皮膚轉移。在一切治療方案都宣告失敗后,她參加了伊匹木單抗(CTLA-4抑制劑的代表藥物)的早期臨床試驗,效果出乎意料地好,患者體內的癌細胞被徹底清除,她也由此和藥物機制發明者艾利森有了一次奇妙的相遇。

“我走了過去,這是我經歷過的最激動人心的體驗之一。”艾利森說,“現在,她已經痊愈十多年了,還有了一個健康的孩子。對于一個從事基礎研究的科學家來說,沒有什么是比這更好的回報。”

創新藥的研發總是異常艱辛,藥物“走向患者”的過程遠比艾利森走向這位患者的經歷漫長。從基礎研究到患者實際獲益,這之間需要無數科學家及其背后支持機構巨大的付出。

當時,艾利森和他的團隊破解了人體免疫系統在癌細胞面前“失效”的原因——負責識別異常細胞、激活免疫反應的T細胞表面,有一個會終止免疫反應的蛋白CTLA-4。與此同時,日本科學家本庶佑發現了T細胞上另一種基因PD-1,也具有調節T細胞免疫應答的作用。這便是現在大名鼎鼎的“免疫雙子星”的本源。可惜的是,免疫療法在當時并不被看好,這兩個新發現在當時并未引起生物技術公司太多重視,更是難以得到制藥公司的支持。

直至20多年后,基于這些研究所創造的藥物才真正獲批上市,“走”到患者眼前,這背后,不得不提的是百時美施貴寶公司(BMS)。

2009年,轉型中的BMS將全球首個CTLA-4抑制劑和全球首個PD-1抑制劑的研發納入旗下,并堅定了聚焦腫瘤領域的決心,不斷加大研發投入,最終使“免疫雙子星”的威力得以加速釋放——2011年,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準伊匹木單抗用于晚期黑色素瘤,成為第一款全球上市的腫瘤免疫藥物;2014年7月4日,納武利尤單抗(中國注冊商品名歐狄沃)率先在日本獲批,成為全球第一個獲批的PD-1抑制劑;2018年6月,歐狄沃(納武利尤單抗注射液)成為首個在中國獲批的腫瘤免疫治療藥物,迄今已獲批3個適應癥,涵蓋非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌和胃癌等領域。

4個月后的10月1日,諾貝爾生理學或醫學獎被授予了艾利森教授和本庶佑教授,表彰他們對癌癥免疫療法的貢獻。

千磨萬擊還堅勁

CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑走近患者,用了20余年,但這在創新藥研制中已經算是幸運兒。只要梳理國際制藥巨頭們的年度財報,就會發現,每年都會有很多研發管線被放棄。

“我們開員工大會的時候,不僅慶祝成功,也慶祝項目的失敗。當我們做前所未有的創新時,勢必有不可控的因素,存在著極高的風險。我們鼓勵科學家大膽地嘗試,即使失敗了,也能從失敗中有所收獲。”羅氏制藥中國總裁周虹在接受《環球》雜志記者專訪時表示。

與新冠病毒同屬單鏈RNA病毒的RSV(呼吸道合胞病毒)于1957年被發現,不久后疫苗研發就得到啟動。全球首個進入臨床研究的產品是一款RSV福爾馬林滅活疫苗。然而,疫苗不但沒有對接種者產生保護,反而出現了疾病增強,即導致接種人群對下一次感染或其他病毒的感染更為敏感。甚至在一項研究中,試驗組的20個嬰兒中,有16個病情嚴重到需要住院治療。FDA緊急叫停了所有RSV疫苗的臨床研究,并要求之后所有RSV疫苗在開展臨床研究前需要提供證據證明不會產生類似后果。

這一停就是近50年,直到最近原因才部分被弄明白。由此,再加上疫苗制備技術的進步,諸多國內外制藥巨頭和生物技術公司紛紛加入RSV疫苗研發隊列,亞單位疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗以及不同類型的佐劑都被引入。但是在早期,開發產品在保護力方面仍壞消息不斷。直到今天,也仍然沒有一款疫苗獲批上市。

更多時候,一種創新藥的誕生,除了不停“試錯”,還要變換藥物來源思路,并抓住一切可能的試驗機遇。

Romosozumab的誕生最能說明這個問題。科學家們最初在某非洲部落發現一種被稱為自硬化性骨化癥的罕見遺傳性疾病,它導致骨組織過度生長和硬化,X光片顯示患者骨量明顯增高,全球僅有不到100人被診斷出患有這種疾病。大量研究表明這類患者的骨骼強壯,具有抗骨折能力。他們體內的硬骨抑素是由一種之前從未被發現的致病基因——SOST產生的。生物醫藥公司優時比與安進合作,將此新發現轉化為用于治療骨質疏松癥等低骨量疾病的新藥研究。

經過不斷篩選,一種可以與硬骨抑素結合并抑制其活性作用的單克隆抗體Romosozumab被確定,它具有促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用機制。

一個特別的機會翩然而至。2011年,優時比和安進收到了美國國家航空航天局(NASA)的邀請,在太空中做關于Romosozumab的試驗,因為太空中沒有重力會導致宇航員丟失骨量。這項針對太空小鼠的研究顯示了可喜的結果:給藥小鼠相比未經用藥的小鼠骨強度明顯增加。

回到地球上,在成功進行了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗后,優時比和安進在全球募集11000多名患者啟動了FRAM和ARCH兩個大型III期臨床試驗,最終換來了Romosozumab的研發成功。2019年,Romosozumab在多國獲批,用于治療具有高骨折風險的男女性的骨質疏松癥。目前,Romosozumab在中國處于臨床開發階段。

眾人拾柴火焰高

2020年6月7日,君實生物與中國科學院微生物所共同開發的重組全人源抗新冠病毒單克隆抗體注射液(JS016),獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心批準進入Ⅰ期臨床試驗,并完成首例受試者給藥。這是全球首個在健康受試者中開展的新冠病毒中和抗體臨床試驗。

此時,新冠肺炎疫情在全球的蔓延不到半年時間。與以往創新藥的研制速度相比,JS016的出現突破了人們的認知。

中和抗體是一種可通過中和或抑制病原體(例如病毒)的生物學活性來保護細胞免受侵害的治療性抗體。憑借特異性和高親和力特點,中和抗體能搶先與新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)結合,從而阻斷病毒與宿主細胞結合,使病毒無法感染細胞,繼而被免疫系統清除。

中科院微生物所長期從事突發傳染病生物防控產品的研發,建立了抗體篩選平臺,并儲備了大量病毒抗原及各種受體蛋白,其中也包括新冠病毒的受體ACE2蛋白。“實驗室成熟的平臺基礎,以及過去針對MERS、寨卡、裂谷熱等病毒抗體的成功經驗,都讓我們能夠在新冠肺炎疫情初期就快速反應,用極短的時間從康復患者體內找到抗體基因。”中科院微生物所研究員嚴景華在接受媒體采訪時表示。

2月初,篩選到的抗體基因序列交給了君實生物。君實未像往常那樣等到體內實驗結果,就同時啟動了多個抗體的平行工藝開發。據君實生物首席運營官馮輝介紹,一個抗體正常申報臨床需要18個月,但因疫情緊急,開發流程必須加快,君實生物不僅對多個抗體進行多路開發,還在蛋白獲取階段采取了至少3種方案同時進行,最終確定了利用瞬時轉染完成臨床前研究的樣品生產,同步構建用于臨床試驗的產業化方案。

“你問為什么我們能做得那么快?是不是有幸運的因素在里面?我覺得不完全是。中國醫藥行業和資本市場在過去10年間認識到了創新藥的價值,藥政改革和新藥審批審評的加速為創新藥企提供了茁壯成長的土壤,從某種意義上,也奠定了我們這次快速反應的基礎。”馮輝說。

此前,君實生物還與禮來制藥達成合作協議,由禮來負責JS016在大中華以外地區的臨床開發、生產和商業化,同時君實生物持有大中華地區的所有權利。達成這項協議,雙方僅用了5個星期,禮來中國創新合作中心及商業聯盟合作副總裁鄧穎將之稱為“COVID-19速度”。

“與平時大多數交易有所不同,本次合作雙方都不是以利益為驅動的。實際上,禮來和君實都不是專注于感染性疾病的公司。面對新冠肺炎疫情,我們都深感作為藥企的社會責任之重,相同的理念讓我們走到一起。”鄧穎表示。

這一點適用于全球各個國家。美國《科學》雜志于2020年12月17日公布其評選的2020年十大科學突破時,“以創紀錄的速度開發和測試急需的新冠疫苗”以頭名當選。《科學》雜志評價說,科研人員從未針對“同一敵人”如此快速地開發出如此多的實驗性疫苗,從未有如此多的競爭者如此開放、頻繁地合作,從未有如此多的候選疫苗幾乎同時開展大規模有效性試驗,政府、企業、學術界和非營利組織也從未在這樣短的時間里在同一種傳染病上投入如此多的財力、人力和精力。

世衛組織總干事譚德塞說,新冠疫苗的研發進展,讓人們開始看到“隧道盡頭的光芒”。而一款又一款創新藥的誕生都在告訴我們,在疾病面前,只有依靠不斷創新,人類才能從根本上找到解決方案。（本文轉載自《環球》雜志，記者：樂艷娜）